▎药明康德内容团队编辑10月7日起， 2024年诺贝尔奖将陆续揭晓，药明康德内容团队将继续为大家送上第一时间的诺奖解读与深度故事。作为最重要的科学荣誉之一，诺贝尔奖代表了科学界对科学理论与技术的高度认可。当然，成为诺奖成果并不意味着相关理论被盖棺定论。接下来的研究可能更新诺奖理论；或是拓展相关理论的应用领域，让诺奖成果造福更多疾病患者。在今天的文章中，我们就将回顾一系列诺奖理论在近期的新进展。获得16位诺奖得主人物故事合集↓↓升级大脑的“定位系统”2014年，挪威的莫泽夫妇（May-Britt Moser与她的丈夫Edvard Moser）和John O’Keefe因为揭示了大脑中的“定位系统”，共同获得诺贝尔生理学或医学奖。其中，O’Keefe教授在1971年发现了海马脑区中存在一种“位置细胞”（place cell），在个体处于特定空间位置时被激活。30多年后，莫泽夫妇在海马与皮层之间的内嗅皮层脑区，找到了大脑里的“空间坐标系”——“网格细胞”（grid cell）。这类神经元提供了类似于经纬度的网格“坐标”，让个体得以精确定位与寻路。位置细胞和网格细胞共同组成了大脑中的“GPS”，确定我们所处的位置。除了对当前的定位，我们的大脑里是否还有某种系统，可以预测个体未来的位置呢？近日，日本理化学研究所（RIKEN）脑科学中心的科学家发现在网格细胞之外，还有一种全新的预测网格细胞（predictive grid cell），可以为空间导航中的前瞻性规划提供支持。在这项发表于《科学》的研究中，两位科学家利用探针记录了内侧内嗅皮层（MEC）脑区单个神经元的活动情况。结果，一部分MEC神经元仅在未来位置的放电频率图里展现出明确的网格结构。例如，一些MEC神经元只有在大鼠抵达特定地点之前的30~40厘米处时会被激活，编码这个未来地点的空间信息。由此，作者提出了一种与莫泽夫妇的发现截然不同的空间系统，这些能为未来的位置进行编码的神经元被称作预测网格细胞。作者指出，这项研究为海马和MEC回路中的空间导航和情景记忆形成机制提供了重要见解。DOI: 10.1126/science.ado4166青蒿素新用途：治疗育龄女性常见疾病2015年，中国科学家屠呦呦因发现了治疗疟疾的青蒿素荣获诺贝尔生理学或医学奖。青蒿素是从植物青蒿（Artemisia annua）中提取的化合物，半个世纪以来一直是全球重要的抗疟药物，目前以青蒿素或其衍生物蒿甲醚（Artemether）为基础的联合疗法是重要的一线抗疟疾药物。而在今年的一篇《科学》论文中，复旦大学汤其群教授团队发现，这种以杀灭疟原虫而闻名的化合物还有全新的用途：治疗多囊卵巢综合征，一种女性常见的内分泌紊乱疾病。在多囊卵巢综合征（简称PCOS）患者卵巢产生雄激素的过程中，几种关键酶的活性过高，导致卵巢产生过量的雄激素。而这项研究发现，青蒿素通过直接结合一种名为LONP1的线粒体蛋白酶，可以促进关键酶CYP11A1发生降解，从而减少卵巢雄激素的合成，从根本上改善激素失衡的问题，达到“治本”的效果。在一项小型临床试验中，患者在服用蒿甲醚后，疾病相关的生物标志物大幅减少，多囊卵巢形态得到改善。论文指出，青蒿素的应用是治疗多囊卵巢综合征的一种有前途的方法。DOI: 10.1126/science.adk5382改造Cas9，基因编辑效率提升百倍2020年，诺贝尔化学奖众望所归地授予了两位CRISPR-Cas9基因编辑系统的开发者——Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna。她们在2012年的突破很快就改写了生命科学领域的面貌，CRISPR-Cas9已经成为编辑人类细胞的“魔剪”。不过，CRISPR的故事还远没有结束。科学家们仍在挖掘CRISPR-Cas9的潜力，开发更高效、安全、应用范围更广的基因编辑工具。近期，Doudna教授取得了又一项重要进展，通过对结构域的改造将一种杆菌Cas9酶的基因编辑活性提升了超过100倍。这项发表于《细胞》的研究对嗜热脂肪地芽孢杆菌的Cas9酶（GeoCas9）进行了探索。基于对GeoCas9的定向演化，研究团队得到了全新的突变体iGeoCas9（意为improved GeoCas9）。其靶向双链DNA切割能力大幅提升，热稳定性也得到了保留。进一步的实验证实，iGeoCas9进行基因编辑的效率是原始的GeoCas9的100倍以上。而基因编辑能力提升的关键，是楔形 (WED) 结构域的突变。接下来，研究团队将类似的WED结构域突变引入另一种热稳定性Cas9中，发现其基因编辑效率同样提升了100倍以上。这些结果说明，WED结构域是Cas9目标识别的关键调节因子，对于提升CRISPR编辑器的基因编辑效率，同时保留其热稳定性有着重要意义。DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.031大范围DNA修复新理论2015年，诺贝尔化学奖授予了在“DNA修复机制”领域做出卓越贡献的三位科学家Tomas Lindahl、Paul Modrich和Aziz Sancar，他们从分子水平上揭示了细胞是如何修复损伤的DNA以及保护遗传信息的。三位诺奖得主以及很多科学家的研究工作，揭示了几种修复DNA损伤的机制，包括碱基切除修复、核苷酸切除修复、碱基错配修复。“转录偶联修复”（TCR）是核苷酸切除修复的一种方式，也就是切除受损的DNA区域，换上正确副本。过去的研究普遍认为，转录偶联修复相对次要，没有对修复做出太大贡献。而在两年前的一篇《自然》论文中，纽约大学Evgeny Nudler和中科院分子植物科学卓越创新中心张余合作团队指出，转录偶联修复的重要性一直以来被大大低估，其具体机制也与过去的推断并不一样。这项研究发现，核苷酸切除修复绝大多数时候与RNA聚合酶偶联，而RNA聚合酶则可以对细菌的完整基因进行扫描查找损伤。而且这一过程独立于Mfd蛋白——在诺奖得主过去的工作中，Mfd蛋白被认为是介导大肠杆菌转录偶联修复的关键蛋白。研究团队指出，由于在人类细胞中有对应的类似物，因此他们推测包括人类细胞在内的其他真核生物，也使用RNA 聚合酶进行有效修复。如果得到确认，人们将可以探索促进修复对抗衰老疾病的新方法。DOI: 10.1038/s41586-022-04530-6多用途的PIEZO蛋白2021年，诺贝尔生理学或医学奖同时授予了发现触觉受体——PIEZO蛋白家族的Ardem Patapoutian，以及发现温度受体TRPV1与TRPM8的David Julius。其中，Patapoutian教授找到了被机械力激活的离子通道，也就是PIEZO家族的两个成员——PIEZO1和PIEZO2。在接下来的工作中，PIEZO1和PIEZO2还被证明在包括血压、呼吸和膀胱控制等生理过程中起到重要作用。而在获得诺贝尔奖认可后，关于PIEZO的研究成果进一步涌现。这些研究不仅揭示了两种PIEZO蛋白在多个生理过程中不为人知的作用，还为多种疾病的治疗提供了有力的潜在靶点。2023年，Patapoutian教授团队在一篇《细胞》论文中揭示了PIEZO2对于维持正常肠道功能的关键作用。在感知到胃肠道中的食物后，PIEZO2被激活，进而显著减缓肠道转运，对于控制胃肠道转运速度非常重要。此外，作者还发现背根神经节中的神经元专门负责控制肠道运动。因此，这项发现有望为炎性肠病、肠易激综合征等胃肠道疾病的治疗提供新的靶点。除了控制肠道运动，PIEZO2与胃肠道的关联还体现在内脏疼痛的机制上。《神经元》期刊的一项研究发现，TRPV1+伤害感受器表达的PIEZO2通道，对于生理状态下的内脏机械敏感性，以及病理状态下的内脏超敏性都至关重要，因此PIEZO2有望成为内脏疼痛治疗的潜在靶点。与PIEZO2主要参与触觉过程不同，PIEZO1与神经系统疾病的发展有着意想不到的联系。厦门大学莫玮教授团队在一篇《神经元》论文中，就阐述了一种基于PIEZO1抑制阿尔茨海默病进展的策略。研究发现，小胶质细胞的PIEZO1能够感知Aβ斑块的机械力刺激，从而激活小胶质细胞、清除Aβ斑块。在小鼠实验中，通过药物激活PIEZO1能有效缓解阿尔茨海默病的症状。因此，根据这项研究，PIEZO1有望成为改善阿尔茨海默病症状的全新靶点。DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.006DOI: 10.1016/j.neuron.2022.11.015DOI: 10.1016/j.neuron.2022.10.021仅用两周时间，她如何挽救无数人的生命？从一名流浪儿童，他如何走向诺奖之路？这些诺奖得主的科学成果如何改变世界，他们的“开挂”人生又有哪些精彩故事？获得16位诺奖得主人物故事合集↓↓本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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